讲座题目

《脑肿瘤免疫微环境和治疗抵抗》

主讲嘉宾简介

周爱冬教授，南方医科大学基础医学院教授、博士生导师，广东“珠江人才”计划和南方医科大学高层引进人才，曾在MD Anderson癌症中心神经外科从事多年科研工作，主要从事原发胶质母细胞瘤以及肺癌/乳腺癌脑转移的发生机制和转化研究，以通讯作者或一作在Nat Cell Biol、 PNAS、Adv Sci、Cell Reports Medicine等期刊发表多篇研究论文，被引用3000余次（包括Science、Cell、Nat Med等期刊）。担任中国神经学会神经肿瘤分会委员、广东省精准医学会神经肿瘤分会常委、精准医学会转移分会常委，主持国自然和省部级等多项课题研究。

周爱冬教授受邀到金凤实验室开展学术讲座

讲座核心要点

脑胶质瘤是中枢神经系统中最常见的肿瘤类型，其中病理分级为Ⅳ级的被称为胶质母细胞瘤（GBM），占脑胶质瘤患者的50-60%，是最具侵袭性的中枢神经系统肿瘤。GBM对常规放疗和化疗具有高度耐药，对抗PD1/PD-L1等免疫治疗反应性较差，表现出高度的免疫抑制性。其免疫特征主要包括炎症抑制性小胶质细胞/巨噬细胞（M2型TAM）的大量浸润，以及CD8+ T细胞的浸润和细胞毒性显著降低，因此被称为“冷肿瘤”。

周教授团队发现FBXO7在GBM肿瘤发生、MES转化和耐药中起着关键的调节作用，他们指出，FBXO7通过K63连接的泛素化稳定Rbfox2，并控制Rbfox2介导的间充质基因如FoxM1、Mta1和Postn的选择性剪接，从而促进GBM MES转化和化疗耐药。靶向FBXO7-Rbfox2轴有望成为治疗GBM的潜在策略（Li S, et al, Advanced Science, Oct 2023）。

EGFR的扩增/突变是驱动GBM发展的关键因素。该团队还揭示了EGFR扩增对肿瘤免疫逃逸和肿瘤进展的重要作用机制。他们发现，EGFR诱导的 LncEPAT通过调控USP16介导的H2K119ub来抑制GBM细胞的衰老（Li L, et. al. Sci Adv, Oct 5, 2022）。EGFR相邻基因的扩增与GBM的不良预后相关。该团队通过对EGFR所在基因座位7p11相邻基因的siRNA筛选，确定SEC61G基因在调控CD8+ T细胞肿瘤杀伤活性中的重要作用。研究表明，超过70%的EGFR扩增型GBM中都有SEC61G基因的扩增，类似于EGFR在GBM中显著上调的表达水平。进一步的研究显示，SEC61G作为转位蛋白复合体SEC61的重要亚基，能够调控免疫检查点配体PD-L1和PVR等分子的内质网转位、N-糖基化和泛素化，从而促进它们的蛋白稳定和细胞膜定位。敲低或抑制SEC61G能够促进T细胞浸润和抗肿瘤免疫活性，从而抑制GBM的生长。靶向SEC61联合EGFR-TKI厄洛替尼，可以有效抑制GBM细胞的增殖，同时激活抗肿瘤免疫，进而有效地抑制GBM的发展，并延长GBM负荷小鼠的生存周期。因此，联合靶向SEC61G和EGFR可能成为治疗EGFR扩增型肿瘤的潜在临床策略（Zeng K, et al. PNAS, 2023）。

除了原发性脑胶质瘤，周教授团队还研究了脑转移瘤的相关机制。脑转移瘤的发病率是原发性胶质瘤的10倍以上，其中超过40%的肺癌和30%的乳腺癌患者最终会发展成脑转移瘤，具有高致死率。研究团队的工作聚焦于ECM蛋白与免疫微环境的重塑，揭示了肺癌/乳腺癌脑转移瘤细胞与基质细胞和免疫细胞之间的相互作用。他们发现，肺癌/乳腺癌中的ECM蛋白HSP47通过介导Collage沉积促进小胶质细胞M2极化，抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫活性，从而促进脑转移的产生。针对HSP47的Col003靶向治疗能够激活T细胞的抗肿瘤免疫活性，促进脑转移瘤对PD-L1单抗免疫治疗的效果，显著改善小鼠的生存期，为临床脑转移瘤的联合靶向治疗提供了新的依据（Li Wang, et. al. Cell Reports Medicine, 2024. In press.）。