讲座题目

《细胞间通讯与肿瘤》

主讲嘉宾简介

康铁邦教授，中山大学肿瘤防治中心/华南恶性肿瘤防治全国重点实验室副主任、PI，教授、博士生导师，教育部“长江学者”特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者，中国细胞生物学学会肿瘤细胞生物学分会会长。2003年，获德国Bielefeld大学生物化学博士学位。1998—2008年，在美国、德国从事细胞生物学、肿瘤学研究工作。2008年5月，全职回国（中山大学“百人计划”引进人才）。已获得国家自然科学基金重点项目、“973”计划课题、国家重点研发计划等多个项目。长期从事肿瘤细胞及其胞外囊泡的调控与干预研究，以通讯作者在Nat Cell Biol、Nat Cancer、Cell Res、Sci Adv、J Clin Invest、Adv Sci、Nat Commun 等国际主流杂志上发表论著50多篇。

康铁邦教授受邀到金凤实验室开展学术讲座

讲座核心要点

外囊泡存在于生物体液中，并在细胞间通讯中发挥作用，可以让细胞交换蛋白质、脂类、遗传物质、氨基酸和代谢物。外囊泡是一组细胞来源的异质性的膜性结构，主要包括外泌体和微囊泡（microvesicles，MVs），分别起源于内体系统和质膜的脱落。有文献证明：外泌体和微囊泡含有许多细胞膜蛋白。在内体成熟为多泡体（multivesicular endosomes，MVEs）的过程中，外泌体腔内会形成腔内囊泡（intralumenal vesicles，ILVs），并由多泡体与细胞表面融合，然后将腔内囊泡，分泌到细胞外成为外泌体。

康教授团队鉴定到一条由RAB31标记并控制的ESCRT非依赖的外泌体通路，揭示了RAB31在外泌体生物发生过程中的双重功能：驱动ILVs的形成和阻止MVEs的降解。多种RTKs通过磷酸化来激活RAB31，激活型RAB31通过结合脂筏微结构域中的FLOTs蛋白驱动MVEs膜出芽形成ILVs，同时RAB31招募TBC1D2B到MVEs表面失活RAB7来抑制MVEs和溶酶体的融合，从而有利于MVEs和细胞膜融合释放ILVs形成外泌体。该研究对外泌体生物发生相关分子的重新梳理和定义，为更好地理解外泌体生物发生的复杂异质性迈出了关键一步(Cell Res 2021 Feb;31(2):157-77)。

康教授还向实验室科研人员分享详细讲解了团队近几年多个科研成果，包括一种介导 R-EV（RAB22A诱导的细胞外囊泡）释放的新细胞器（Rafeesome），Rafeesome可以调控激活型干扰素基因刺激因子的细胞间转移，而含有激活型干扰素基因刺激因子的 R-EV 可以激活和传播抗肿瘤免疫。概括来说，该研究有利于阐明内质网膜蛋白干扰素基因刺激因子分泌到细胞外的过程，也为理解细胞器膜蛋白间的细胞通讯提供了新视角(Cell Res. 2022 Dec;32(12):1086-104)。

该团队还发现了一类新的exon-intron融合基因（已知传统的融合基因均为exon-exon），由Rab22a（exon 1和2, 即1-38aa）连接于多个不同的内含子或非编码区，从而编码产生了新的融合蛋白Rab22a-NeoFs，该类融合蛋白均可结合SmgGDS607，促进RhoA的活化，促进骨肉瘤的肺转移（Nat Cell Biol，2020）。然后，以Rab22a-NeoF1融合蛋白为例，发现其K7位乙酰化对该融合蛋白的功能起关键作用（Theranostics，2020）；该融合蛋白以传统的方式，分泌到外泌体，重塑肿瘤微环境中的免疫细胞和肿瘤细胞，促进骨肉瘤的肺转移（Signal Transduct Target Ther，2021）。Rab22a-NeoF1融合蛋白可被泛素化，经自噬溶酶体降解，该过程可被磷酸化调控，并发现正在临床上使用的靶向药物索拉菲尼和瑞戈菲尼，可诱导Rab22a-NeoF1融合蛋白的降解，因而可用于治疗该融合基因阳性的骨肉瘤患者(Adv Sci (Weinh). 2023 Feb;10(5):e2205483)。

该团队最近发现IFNγ刺激下，肿瘤细胞中KAT8-IRF1通过形成具有促进转录功能的凝聚体，增强PD-L1表达的分子机制；发现了凝聚体形成可增强KAT8对IRF1乙酰化催化速率；开发了抑制凝聚体形成的阻断多肽，并证明其抗肿瘤活性。该研究提示肿瘤相关生物大分子凝聚体可能是一类肿瘤治疗新靶点，值得深入探索(Nat Cancer 2023 Mar;4(3):382-400)。